L'alba della farmacologia moderna

Christopher Wren, James Lind ed Edward Jenner: grazie a loro il metodo scientifico muove i suoi primi passi sul terreno della medicina.

Dopo secoli di tentativi e sperimentazioni di erbe e prodotti naturali in genere, sempre accompagnate da un alone di leggende e superstizioni, il metodo scientifico applicato alla farmacologia comincia a muovere i suoi primi passi. Uno dei primi scienziati a intuire la possibilità di sperimentare sugli animali gli effetti delle sostanze, nonché di osservarli e registrarli, fu Christopher Wren. Nel 1656 inietta sostanze e liquidi vari per endovena in modelli animali, in particolare cani, registrando le reazioni e gli effetti.

Un ulteriore importante contributo allo sviluppo del metodo scientifico lo dà James Lind, chirurgo scozzese, che per primo realizza uno studio clinico controllato. Nel 1747, lavorando per la Marina britannica, nota che quasi tutti i marinai che tornavano da lunghi viaggi soffrivano di scorbuto. Decide allora di selezionare dodici marinai tutti sofferenti dei sintomi dello scorbuto e li divide in sei coppie. Ai sei gruppi aggiunge un’integrazione alla dieta: due marinai ricevono un quarto di sidro al giorno, due un non meglio specificato elisir tre volte al giorno, una coppia riceve acqua salata, una coppia una combinazione di aglio, senape e rafano, due uomini aceto e, infine, due uomini ricevono due arance e un limone al giorno. Dei sei gruppi, quattro non migliorarono, il gruppo che assumeva il sidro ebbe un lieve miglioramento, ma il gruppo che aveva assunto agrumi manifestò un miglioramento decisivo. James Lind aveva dimostrato la superiorità di questo trattamento rispetto agli altri rimedi fino ad allora adottati, e aveva scoperto le virtù della vitamina C, in mancanza della quale i marinai si ammalavano di scorbuto. Dopo la pubblicazione dei dati, ci vollero altri 40 anni prima che la Marina di sua Maestà britannica si decidesse a fornire succo di limone alle navi della sua flotta.

Il fenomeno del vaiolo. Nel 1788 Edward Jenner, medico della Contea di Gloucester in Gran Bretagna, inizia a studiare il fenomeno del vaiolo. Otto anni più tardi, compie un esperimento che, in futuro, si rivelerà di fondamentale importanza nella lotta al vaiolo e a tante altre malattie infettive. Estrae il siero dalle pustole sulle mani di una mungitrice che aveva contratto il vaiolo bovino, una forma più blanda della malattia, e lo inocula in un bambino di 8 anni attraverso due incisioni sul braccio. Poiché chi lavora con le mucche non contrae la malattia umana, Jenner suppone che la forma bovina, che colpisce solo le mani, fornisca una protezione contro l’infezione mortale. Sei settimane più tardi, Jenner inocula al bambino il virus del vaiolo umano, e scopre che la sua ipotesi è corretta: il bambino non contrae la malattia. Qualche mese più tardi Jenner ripete l’esperimento e ottiene lo stesso risultato. Alla fine del 1796 invia un articolo alla Royal Society a Londra, descrivendo 13 casi di soggetti immunizzati con il vaiolo bovino. Ma la Royal Society rifiuta di pubblicare l’articolo. Jenner decide quindi di pubblicarlo a sue spese. Lo studio di Jenner riceve molte critiche: alcuni medici si mostrano scettici, altri rifiutano il metodo per interessi economici.

Ma il metodo di Jenner si diffonde, e in breve tempo più di 100 mila persone vengono “vaccinate” in tutta Europa (il termine vaccinazione deriva proprio da “vacca”, l’animale che ha fornito i primi ceppi infettivi necessari a proteggere l’uomo). Nel 1805 Napoleone impone la vaccinazione antivaiolosa a tutte le sue truppe, e un anno dopo la vaccinazione viene estesa alla popolazione francese.

La scoperta degli anestetici è una conseguenza diretta della guerra. Si individua la morfina, la medicina di Morfeo che apre le porte alla terapia del dolore.

Per secoli i chirurghi sono stati temuti come carnefici perché operavano senza disporre di mezzi adatti per controllare il dolore ed evitare ai pazienti sofferenze atroci. Fino al 1800, anno in cui fu usato per la prima volta un anestetico, gli interventi chirurgici assomigliavano più a una tortura che non a una pratica medica.

Agli inizi del XIX secolo, Europa e Americhe sono travagliate da guerre e scontri, e l’esigenza di interventi di chirurgia in guerra diventa routine. Insostenibili sono le sofferenze per le mutilazioni e le amputazioni cui si sottopongono i militari in seguito alle ferite riportate.
In questo scenario, William Thomas Green Morton, dentista di Boston, inventa l’anestesia generale. Morton scopre che l’etere, una sostanza in realtà già nota fin dal ‘500, fa cadere il paziente in uno stato di sonno profondo, che consente al chirurgo di operare senza dover infliggere dolori tremendi. Inizialmente, l’anestesia con etere incontra dei problemi nella produzione e nella gestione dell’etere stesso. È altamente infiammabile, esplode con facilità e produrre un etere di qualità, che non sia tossico per il paziente, non è facile. Questi problemi si risolvono in parte producendo l’etere direttamente nel luogo dove avviene l’operazione.

Un ulteriore passo avanti nella storia della farmacologia lo compie, nel 1817, un farmacista di Hannover, Friedrich Serturner, che nella sua farmacia isola e identifica per la prima volta la morfina, cui viene dato questo nome in onore di Morfeo, il dio del sonno. All’inizio viene utilizzata per curare l’alcolismo e le patologie connesse. Durante la seconda metà dell’800 la morfina viene massicciamente utilizzata, grazie alle sue proprietà analgesiche, per dare sollievo ai tanti militari vittime di traumi bellici.

Dalla prima “creazione” di una molecola in laboratorio si sviluppa la farmacologia moderna.

Il termine “chimica organica” deriva originariamente dal fatto che una volta si definivano con questo termine i composti che potevano essere estratti unicamente da organismi viventi. La chimica organica era in antitesi con la chimica inorganica, che invece era basata sui composti sintetizzati artificialmente.

Questa teoria fu abbandonata nel 1828, quando il chimico tedesco Friedrich Wohler sintetizza per la prima volta una molecola organica, l’urea (componente dell’urina), riscaldando un sale inorganico: il cianato di ammonio. Con la scoperta di Wohler diventa quindi evidente che una sostanza organica può essere sintetizzata anche in laboratorio, oltre che estratta da organismi viventi.

Oswald Schmiedeberg (1838-1921) è universalmente riconosciuto come il fondatore della moderna farmacologia. Laureato in medicina nel 1866, con una tesi sulla misurazione del cloroformio nel sangue, nel 1872 diventa il primo professore di farmacologia all’Università di Strasburgo. Approfondisce gli studi sul cloroformio e su altre sostanze, come ad esempio la muscarina. Nel 1869 dimostra che quest’ultima è in grado di provocare un effetto simile a quello che il nervo vago produce sul cuore. Nel 1885 per la prima volta utilizza l’uretano come anestetico. Con i suoi studi e con il suo lavoro getta le basi per l’imminente sviluppo dell’industria farmaceutica che caratterizzerà la Germania fino alla Seconda guerra mondiale.

Con la presentazione a Parigi della sua “teoria dei germi”, Louis Pasteur dà inizio a una nuova era: le malattie sono provocate da microrganismi che a loro volta sono trasmissibili. Nascono gli antipiretici.

Nel 1878, a Parigi, Louis Pasteur presenta “La teoria dei germi e le sue applicazioni alla medicina e alla chirurgia” all’Accademia delle Scienze, segnando così l’inizio di una rivoluzione concettuale nella storia del pensiero scientifico. Oggi, nelle società occidentali, è ormai ovvio riconoscere i batteri e i virus come le cause di malattie che possono trasmettersi da un individuo all’altro, ma alla fine dell’Ottocento l’origine delle malattie era ancora un mistero.

La teoria dei germi di Pasteur, in estrema sintesi, afferma che i microbi sono la causa principale di molte malattie. L’articolo di Pasteur sulla teoria dei germi finisce nelle mani del chirurgo Joseph Lister (1827-1912), che lavora a Edimburgo. È impressionato da tale ipotesi e, ispirandosi al fatto che per bonificare le fogne di una cittadina inglese era stato usato il fenolo, nebulizza tale sostanza sul tavolo operatorio durante l’intero intervento chirurgico, ottenendo una drastica riduzione dei decessi per infezione della ferita. La teoria dei germi ha, almeno nel mondo occidentale, un’influenza grandissima sulla vita di tutti i giorni e persino sull’economia. È la paura dei germi a far sì che le donne smettano di indossare le sottovesti multiple e le gonne lunghe tipiche dell’età vittoriana e che gli uomini comincino a radersi il viso. Un’altra conseguenza è la nascita della moderna industria degli apparecchi igienicosanitari, dei disinfettanti per la casa e quella degli accessori usa e getta: carta igienica, assorbenti, bicchieri, fazzoletti di carta, ecc.

Anche la scoperta degli antipiretici, cioè dei farmaci per ridurre la febbre, è avvenuta per caso.

Il primo composto di questa categoria viene scoperto per caso nel 1886. Due medici, A. Cahn e P. Hepp, testando il potere vermifugo del naftalene, somministrano per errore acetanilide al posto di naftalene a un paziente che soffriva di svariate patologie. Il composto somministrato dimostra proprietà febbrifughe “miracolose”. Si accorgono allora che il flacone da cui hanno preso la sostanza ha un’etichetta molto rovinata: Cahn e Hepp, semplicemente, l’avevano preso per sbaglio, credendo contenesse naftalene. I due medici pubblicano le loro osservazioni, e il direttore della ricerca di un’azienda tedesca, Carl Duisberg, leggendo la pubblicazione scopre come poter utilizzare il para-amminofenolo, sottoprodotto dell’anilina, per sintetizzare un analogo dell’acetanilide. Grazie a questa intuizione geniale nasce la fenacetina, che si dimostra un analgesico e un antipiretico molto efficace. In seguito, si scopre che l’acetamminofene (o paracetamolo) ha caratteristiche assolutamente analoghe alla fenacetina, con il vantaggio di essere più facilmente sintetizzabile.

Con la scoperta di Emil von Behring si inaugura il primo Premio Nobel per la medicina della storia. Fa la sua prima comparsa anche la sieroterapia.

Alla fine dell’Ottocento la difterite era una malattia devastante: colpiva soprattutto i bambini e uccideva il 50% di coloro che si ammalavano. L’unica terapia, ammessa solo nei casi più gravi, era la tracheotomia. Nel 1890 Emil von Behring dimostra con una pubblicazione che il siero, cioè la parte liquida del sangue che si ottiene eliminando globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, ricavato da animali che avevano contratto la malattia, possiede la capacità di neutralizzare l’effetto nefasto di tetano e difterite.

Mentre lavora nel laboratorio di Robert Koch (lo scopritore dei germi della tubercolosi, del colera e del carbonchio) all’Istituto di Igiene di Berlino, Behring rende un animale da laboratorio temporaneamente immune alla difterite o al tetano, iniettandogli il siero di un altro animale infettato da tali germi. Dimostra così che questo siero ha proprietà non solo preventive, ma anche curative perché è in grado di provocare la guarigione, se viene iniettato alla comparsa dei primi sintomi della difterite o del tetano.

Nella notte di Natale del 1891, in un ospedale di Berlino, un bambino viene salvato per la prima volta dal siero antidifterico di Behring. Ha così inizio la moderna sieroterapia, che dalla difterite e dal tetano si è estesa successivamente alla cancrena gassosa, al botulismo, al morso della vipera, al morbillo e alla pertosse.

Con il siero, che Behring ottiene da cavalli e montoni, le probabilità di guarigione nei casi di difterite salgono dal 50% al 90%. La scoperta riscuote subito grande successo, anche al di fuori degli ambienti scientifici. Per questa scoperta, Behring riceve il Premio Nobel per la medicina nel primo anno in cui viene assegnato (nel 1901).

Le proprietà della corteccia del salice erano note sin dall’antichità. Ma è grazie a un ricercatore tedesco che per la prima volta viene sintetizzata in laboratorio una molecola con attività farmacologica.

Erodoto narra nella sua “Storia di Roma” che esiste un popolo stranamente più propenso di altri a non ammalarsi; tale popolo usa mangiare le foglie di salice. Ippocrate descrive, nel V secolo a.C., una polvere amara estratta dalla corteccia del salice che è utile per alleviare il dolore e abbassare la febbre. Un rimedio simile è citato anche dai sumeri, dagli antichi egizi e dagli assiri. Anche i nativi americani lo conoscono e lo usano per curare mal di testa, febbre, muscoli doloranti, reumatismi e brividi.

La sostanza attiva dell’estratto di corteccia del salice bianco (Salix alba), chiamato salicina, viene isolata in cristalli nel 1828 da Henri Leroux, farmacista francese, e da Raffaele Piria, chimico italiano. La salicina è una sostanza acida quando viene sciolta in acqua (una sua soluzione satura ha pH 2,4), per questo viene ribattezzata acido salicilico. Il composto viene isolato anche dai fiori di olmaria (Spiraea ulmaria) da alcuni ricercatori tedeschi nel 1839.

Nel 1897 Felix Hoffmann, dopo l’idea del suo superiore Arthur Eichengrün, entrambi chimici impiegati presso un’azienda farmaceutica, attacca al gruppo ossidrile (-OH) dell’acido salicilico un gruppo acetile, formando l’acido acetilsalicilico. Tale composto presenta gli stessi effetti terapeutici dell’acido salicilico, ma con minori effetti collaterali. Nasce così il primo farmaco sintetico – una molecola nuova, non una copia di una molecola già esistente in natura – e con esso la moderna industria farmaceutica. Il meccanismo di azione dell’acido acetilsalicilico fu scoperto in dettaglio solamente nel 1970.