Il nuovo Secolo

Il primo organismo di controllo dei farmaci è svizzero: nasce nel 1900. Sei anni più tardi vede la luce la FDA statunitense e soltanto nel 1995 nasce l’EMEA, l’ente regolatore centrale a livello europeo.

Con l’inizio del XX secolo, diventa sempre più chiara la necessità di istituire organismi di controllo sia per lottare contro i prodotti pericolosi o inefficaci, sia per sottoporre a verifica tutte le specialità farmaceutiche che l’industria comincia a produrre e che vengono messe in commercio, fino a quel tempo, senza un controllo ufficiale.

Negli Stati Uniti nasce così, nel 1906, la Food and Drug Administration (FDA, l’organismo che ancora oggi regolamenta la messa in vendita di farmaci e alimenti). In Europa, la Francia e la Svizzera sono fra i primi Stati a darsi una regolamentazione a tal proposito.

Il 23 gennaio 1900 viene costituito a Zurigo, dietro iniziativa di cinque Cantoni, l’Ufficio Intercantonale per il Controllo dei Medicamenti (UICM). Il 9 dicembre 1907, i delegati di dodici Stati partecipano a una “Conferenza per la creazione di un Ufficio Internazionale di Igiene Pubblica” e firmano l’Accordo di Roma, creando l’Office International d’Hygiène Publique (OIHP) a Parigi. Nascono quindi gli enti regolatori nei singoli Stati.

Dopo quasi un secolo dalla nascita del concetto di ente regolatore viene fondata, nel 1995, l’EMEA (European Medicines Evaluation Agency) con sede a Londra. La nascita dell’Ente regolatore europeo per i farmaci coincide con l’introduzione del sistema centralizzato per la registrazione dei farmaci.

È grazie a Paul Ehrlich che si scopre il lato oscuro dei farmaci: gli effetti collaterali e il loro potenziale tossico. Il ricercatore tedesco getta le basi per lo studio dei recettori.

Nel 1905 viene identificato dal medico tedesco Fritz Richard Schaudinn il Treponema pallidum, l’agente responsabile della sifilide, una malattia allora diffusissima e molto pericolosa. È una scoperta epocale: alcuni anni dopo, nel 1910, un batteriologo, Paul Ehrlich, mette a punto per la prima volta un farmaco di sintesi (chemioterapico) capace di aggredire un germe: il germe della sifilide. Si rende conto che certi coloranti si legano ai batteri, allora testa 606 composti e proprio l’ultimo di questi, a base di arsenico, si dimostra efficace.

Somministrandolo ai pazienti, tuttavia, realizza che il farmaco presenta un lato oscuro: molto tossico, produce sintomi gravi, dolori, lesioni del fegato, del sistema digestivo e può provocare la morte. Sarà poi sostituito, qualche anno più tardi, da un suo derivato meno tossico e meglio tollerato.

Paul Ehrlich, sulla base dei suoi studi di tossicità sviluppa una teoria secondo cui l’azione di un farmaco è necessariamente dovuta al suo legame con un recettore specifico che si trova nell’organismo (Corpora non agunt nisi fixata). Una teoria che, come sappiamo, nel corso del secolo appena cominciato rappresenterà la leva della nascita e dello sviluppo di migliaia di nuovi farmaci. Farmaci che, secondo Ehrlich, devono colpire in modo preciso il loro bersaglio, e che per questo chiama “proiettili magici”.

In cento anni molte scoperte sulle vitamine e sull’importanza dell’alimentazione per combattere le patologie da carenze nutrizionali.

La scoperta delle vitamine, composti organici essenziali per l’uomo, nasce dalla constatazione che una dieta a base di carboidrati, lipidi, proteine e sali minerali non è sufficiente a garantire lo sviluppo e la sopravvivenza degli individui ma che è necessario addizionare anche degli opportuni fattori di crescita. Perché un ratto, o altri animali, alimentandosi solo con grassi, proteine, zuccheri, muore prima del tempo? Le manifestazioni patologiche riscontrate in occasione di penuria di determinati cibi avevano suonato come un campanello d’allarme per l’individuazione delle cause e quindi anche dei rimedi.

Lo scorbuto, il beri beri, la pellagra e il rachitismo sono malattie che per secoli hanno imperversato in tutto il mondo con un costo sociale elevato. Ma il fatto che potessero avere qualche cosa in comune non era un concetto scontato.

La prima vitamina viene isolata nel 1911: per la sua positività alle reazioni delle ammine, è chiamata “ammina della vita” (da cui vitamina, il cui nome venne dato dal biochimico di origine polacca Casimir Funk nel 1912). Nel 1928 il biochimico ungherese Szent Gyorgyi isola dal cavolo un agente che combatte lo scorbuto (che si scoprirà essere la vitamina C). C.A. Elvehjem e D.W. Wolley scoprono nel 1937 la molecola la cui carenza provoca la pellagra. La chiamano vitamina PP, che sta per Pellagra Prevention. Successivamente vengono isolati e caratterizzati altri composti la cui carenza nella dieta provocava specifiche patologie, curabili solo con l’aggiunta di queste sostanze, che sono perciò chiamate vitamine sebbene non tutte possiedano gruppi amminici.

In cento anni sono state fatte molte scoperte sulle vitamine e sull’importanza dell’alimentazione. Possiamo affermare che le vitamine necessarie per l’uomo sono state tutte identificate, ma non sappiamo ancora tutto sui meccanismi con cui agiscono.

I primi antibiotici nascono come un colorante rosso, il merito della scoperta spetta al biochimico tedesco Gerhard Domagk.

Uno dei campi principali di investigazione in cui gli scienziati degli anni ’20 lavorano assiduamente è quello delle sostanze coloranti che manifestano attività antibatteriche. Proseguendo gli studi di Ehrlich e lavorando sui coloranti industriali dell’epoca usati per i tessuti, il biochimico tedesco Gerhard Domagk, nel 1932, scopre l’attività antibatterica di un sulfamidico. È il primo sulfamidico usato in terapia: una scoperta di portata storica.

Il nuovo farmaco è in grado di contrastare la crescita di batteri come lo pneumococco, responsabile della polmonite, lo streptococco e il meningococco. Domagk lo sperimenta su una bambina che versa in condizioni gravissime, per una setticemia, e la salva. Con questa azione entra nella leggenda. Si tratta del primo di una lunga serie di farmaci che nel corso del XX secolo sono stati studiati e perfezionati e sono tuttora utilizzati in terapia.

Per queste ricerche Domagk riceve il Premio Nobel per la medicina nel 1939, ma è l’anno di inizio della Seconda guerra mondiale e la situazione internazionale è in fibrillazione. Hitler vieta a Domagk di andare a ritirare a Stoccolma il Premio Nobel. Lo ritirerà solo al termine del conflitto.

Antibiosi e simbiosi: così interagiscono gli organismi. Lo studente francese inascoltato e la scoperta casuale di Fleming.

La parola antibiotico deriva dal termine “antibiosi” e viene usata per la prima volta da Jean Paul Vuillemin nel 1883 in un trattato che descrive la lotta per la sopravvivenza tra gli organismi viventi, quindi molto prima che vengano scoperte le sostanze che oggi identifichiamo con questo nome. Per antibiosi si intende il contrario di simbiosi (la condizione in cui due forme di vita traggono un reciproco vantaggio dalla vita in comune, dal vivere vicino). Antibiosi indica, in altre parole, l’antagonismo tra specie viventi.

I primi studi sulle proprietà antibiotiche delle muffe sono da accreditare a uno studente francese, Ernest Duchesne, che nel 1896 pubblica nella sua tesi di laurea i risultati delle sue ricerche sull’attività antibatterica del Penicillium glaucum, invitando ad approfondirle.
Nel 1929, un medico inglese, sir Alexander Fleming, fa un’osservazione destinata a cambiare radicalmente il corso della storia. E tale osservazione è del tutto casuale: in una capsula dove sono coltivati stafilococchi finisce, per sbadataggine, una muffa comune. La muffa, un Penicillium notatum, è entrata da una finestra lasciata aperta. Depositandosi su un terreno di coltura per batteri, quindi molto ricco di sostanze nutritive, si sviluppa e cresce. Fleming osserva che nelle zone della piastra dove era cresciuta la colonia di muffe i batteri erano morti. Si ricorda a quel punto la famosa frase di Louis Pasteur: “Il caso aiuta, ma soltanto le menti preparate“.

Quella famosa piastra, da cui ha preso avvio una imponente ricerca farmaceutica, è oggi conservata presso il Museo di Storia britannica. Fleming conclude che il Penicillium notatum produce una sostanza, che chiama penicillina, in grado di impedire la crescita dei batteri. Fleming, che pubblica questa sua osservazione, tuttavia non può approfondirne fino in fondo l’importanza.

La guerra e la necessità di cure per i soldati al fronte spinge la ricerca nel campo degli antibiotici.

La storia della penicillina è legata al nome di Alexander Fleming, ma per arrivare alla purificazione della sostanza occorre non solo il contributo di altri due ricercatori, Howard Florey ed Ernst Chain, ma anche un’applicazione tecnologica particolare (la fermentazione su larga scala) che trasformerà la scoperta in uno strumento clinico di importanza immensa.

Nel 1943 in Gran Bretagna, il Medical Research Council crea un Comitato per la sintesi della penicillina; la stessa cosa avviene negli Stati Uniti, dove gli scienziati impegnati su questo fronte sono obbligati a riferire i loro risultati al Committee on Medical Research of the Office of Scientific Research and Development; mentre infuria la guerra, si comprende che poter contare su grandi scorte di penicillina per la difesa delle truppe darebbe un enorme vantaggio sui nemici. Ben presto ci si rende conto della necessità di una collaborazione tra Gran Bretagna, avanti nelle ricerche ma in difficoltà finanziarie, e Stati Uniti: inizia, così, un intenso scambio tra i due comitati di ricerca.

Florey viene mandato nei laboratori di Peoria, nell’Illinois, dove si scopre che è possibile coltivare il Penicillium in colture sommerse e si isola un nuovo ceppo più adatto alla produzione industriale. A Peoria, università e laboratori privati risolvono, in stretta collaborazione, i problemi legati alla fermentazione delle muffe e al disegno dei fermentatori. Il “Progetto penicillina” rappresenta la nascita della cosiddetta “big science”.

Le ricerche di Banting e Best portano alla scoperta dell’insulina nel 1921.

Anche se era già conosciuta ai tempi dell’Antico Egitto (e persino un medico contemporaneo di Galeno ne aveva fatto una descrizione precisa, dandole anche il nome) il diabete è una malattia che fino alla metà del secolo scorso era ancora misteriosa in molti suoi aspetti. Alla fine dell’Ottocento si intuisce che la sostanza mancante nell’organismo e che provoca il diabete proviene dal pancreas. Parecchi studiosi si dedicano alla ricerca di questa sostanza e finalmente, nel 1921, gli statunitensi Frederick G. Banting e Charles H. Best realizzano la straordinaria scoperta: dimostrano che nel pancreas ci sono zone ben individuabili, una sorta di isole di tessuto distinte dal resto dell’organo, che producono una sostanza chiamata “insulina”. Estraggono, non senza difficoltà, questa sostanza, ne dimostrano gli effetti fisiologici e le possibilità di impiego terapeutico. Questa ricerca frutta a Banting il Premio Nobel per la medicina nel 1923.

Il primo paziente cui viene salvata la vita grazie all’insulina è, nel 1922, un ragazzo di 14 anni ricoverato all’ospedale di Toronto. Ha una forma di diabete grave, perde oltre cinque litri di urine al giorno. Non appena gli viene iniettata l’insulina il miglioramento è incredibilmente rapido. La scoperta dell’insulina rappresenta un notevole passo in avanti: si stima che da quando è stata introdotta in terapia, pur non essendo un farmaco che guarisce la malattia, l’insulina abbia salvato la vita a oltre 30 milioni di persone.

Inizialmente si usa insulina estratta dai bovini e dai suini. Oggi invece si usa insulina prodotta con le tecniche di bioingegneria: si fa produrre insulina in grandi quantità a batteri, che vengono mutati geneticamente a questo scopo.

La fermentazione industriale consente di produrre la penicillina in grande quantità. Le imprese del farmaco avviano così la ricerca per combattere i microrganismi, con antibiotici sempre più potenti.

Nei primi decenni del XX secolo le tecniche di fermentazione industriale, alla base anche della produzione degli antibiotici, progrediscono vistosamente, soprattutto grazie al lavoro di Chaim Weizmann (1874-1952), che riesce a utilizzare il Clostridium acetobutylicum per la produzione dell’acetone dall’amido. L’acetone è a quell’epoca indispensabile per la fabbricazione della cordite, l’esplosivo prediletto dall’esercito inglese, e il nuovo processo si diffonde presto in tutto il Commonwealth. Tuttavia, la sintesi della penicillina presenta difficoltà di diverso ordine, in primo luogo per la sensibilità del prodotto ai cambiamenti di pH e alle tracce di metalli pesanti che rimangono nel liquido di fermentazione.

Ad ogni modo, l’era degli antibiotici è iniziata e la preparazione della penicillina raggiunge rapidamente livelli utili per sostenere lo sforzo bellico. Nel 1948 il monopolio anglo-americano della penicillina viene infranto da Domenico Maretta, direttore dell’Istituto Superiore di Sanità italiano, che chiama Ernst Chain a dirigere il Centro Internazionale di Chimica microbiologica a Roma.

A partire dai primi anni ’40 tutte le maggiori imprese del farmaco si concentrano sulla ricerca di sostanze in grado di combattere i microrganismi: nel 1943 Selman A. Waksman isola la streptomicina, attiva in diverse infezioni che non rispondono al trattamento con penicillina; nel 1948 Benjamin Duggar ottiene l’aureomicina. Negli anni ’50 si dimostra che quest’ultima è un derivato della tetraciclina, sostanza madre di una nuova classe di antibiotici a largo spettro, utili nella terapia di numerose malattie.

Dalla corteccia di Chincona alla medicina cinese, oggi gli studi puntano sui vaccini.

Il primo rimedio efficace per il trattamento della malaria impiegato nella storia è la corteccia della pianta di Chincona, scoperta in Perù nel 1600 e importata in Europa dai Gesuiti. Nel 1800 in Francia, i chimici P.J. Pelletier e J.B. Caventou ricavano dalla corteccia di questa pianta il principio attivo antimalarico in forma pura: un alcaloide che sarà successivamente chiamato “chinino”. Gli olandesi sfruttano la scoperta francese, coltivando la Chincona ledgeriana in grandi piantagioni nelle loro colonie in Indonesia. La corteccia di Chincona contiene anche altri alcaloidi che hanno proprietà antimalariche (chinidina, cinconina, cinconidina), ma quello comunemente impiegato è rimasto il chinino.

Per molti decenni, nonostante i suoi effetti collaterali, il chinino è stato l’unico farmaco antimalarico disponibile. Il problema della sintesi di nuove molecole efficaci si evidenzia durante la Prima guerra mondiale, quando il blocco dei porti e gli attacchi dei sottomarini ostacolano gli approvvigionamenti di chinino in gran parte d’Europa. Negli anni successivi si scoprono la pamachina, la primachina e la mepacrina. Ma il grande impulso alla ricerca arriva durante la Seconda guerra mondiale, con la necessità di proteggere le truppe statunitensi impegnate nel Pacifico.

Il secondo dopoguerra. Nel secondo dopoguerra si scoprono la clorochina, l’amodiachina, la pirimetamina e il proguanile (quest’ultimo impiegato per la profilassi). Appare subito evidente che l’impiego su larga scala dei farmaci per la profilassi avrebbe selezionato ceppi chemioresistenti, vale a dire non più controllabili con i farmaci correnti. La clorochino-resistenza compare in Sud America e nel Sud-Est Asiatico nel 1960. Vengono allora impiegate associazioni di sulfonamide e pirimetamina e di chinino con tetracicline. Durante la guerra del Vietnam si ripropone il problema della protezione delle truppe statunitensi, che sprona la ricerca farmaceutica a cercare nuove terapie: presso l’Istituto di Ricerca “Walter Reed” dell’esercito statunitense viene sintetizzata la meflochina, un nuovo farmaco antimalarico che avrebbe dovuto superare i problemi di resistenza. In Tailandia compaiono presto ceppi resistenti anche alla meflochina.

A quel punto, la medicina occidentale cambia direzione e, attingendo dalla medicina tradizionale cinese, ripesca il qing hao su, un estratto dalla pianta Artemisia annua che da secoli viene impiegato in Oriente, sotto forma di infuso, per il trattamento delle febbri. Nel 1971 dalla pianta viene estratta l’artemisinina, farmaco senza nessuna somiglianza con i precedenti antimalarici, dalla quale vengono successivamente sintetizzati l’artemetere, l’artesunato e l’arteetere. Attualmente gli studi continuano, allo scopo di scoprire e sintetizzare nuovi farmaci antimalarici, sempre più efficaci e sicuri, mentre le biotecnologie consentono di sperimentare alcuni vaccini, per ora ancora poco efficaci, ma che potrebbero un giorno fornire una risposta definitiva a questo flagello.

Nota fin dall’antichità, la tubercolosi  viene sconfitta dal vaccino di Calmette e Guérin, ma flussi migratori e infezioni da HIV stanno provocando il suo ritorno.

La tubercolosi  è una malattia conosciuta fin dall’antichità. Sono state ritrovate tracce della tubercolosi  su scheletri del neolitico (oltre 4000 anni a.C.). Era nota anche in Cina oltre 3000 anni a.C. e in Egitto (1000 a.C.). In Grecia è citata nelle opere di Ippocrate e a Roma in quelle di Galeno. Risalgono alla Scuola Medica Salernitana le prime indicazioni igieniche in merito alla malattia e al XVI secolo precise cognizioni della sua contagiosità, idea peraltro già citata in passato da Ippocrate. Ma è soprattutto alla fine del XIX secolo, con la scoperta di Robert Koch (1882), che inizia l’era della conoscenza scientifica della malattia. Con Koch si superano le teorie che ritenevano la tubercolosi una malattia ereditaria (Laennec) o di origine tumorale (Virchow). Sempre nello stesso periodo, l’italiano Carlo Forlanini studia e mette in pratica il primo tentativo di terapia con lo pneumotorace terapeutico, un intervento chirurgico dai risultati modesti.

In tutto il XX secolo l’impegno per la prevenzione della malattia è enorme, soprattutto verso una diagnosi precoce, l’isolamento e la cura degli infetti. Nel 1927 viene presentato il vaccino BCG (dal nome dei due scopritori Albert Calmette e Charles Guérin); nel 1944 si scopre la streptomicina, successivamente l’isoniazide e infine, nel 1965 in Italia, la rifampicina, tutti antibiotici attivi contro il bacillo di Koch.

La malattia tubercolare, che nell’Ottocento ha avuto la sua massima diffusione, tende ormai a essere considerata un problema sanitario di secondo piano nei Paesi dell’Europa e del Nord America. Tuttavia, i flussi migratori dal Sud del mondo e l’infezione da HIV stanno provocando un suo ritorno. Va infatti considerato che nel resto del mondo la gravità dell’infezione tubercolare rimane altissima: tra gli 8 e i 10 milioni di nuovi malati all’anno, con 3-4 milioni di morti. Molti ceppi di bacilli sono nel frattempo diventati resistenti ai farmaci disponibili: oggi la ricerca sta facendo nuovi sforzi per ottenere terapie ancora più efficaci.

La farmaceutica acquisisce un grande strumento terapeutico per la cura delle malattie infiammatorie.

Sembra che i piloti della Luftwaffe tedesca e i kamikaze giapponesi, durante la Seconda guerra mondiale, facessero uso di un prodotto, derivante dagli estratti delle ghiandole surrenali di origine bovina, che durante il periodo bellico arrivava periodicamente dall’Argentina in Germania e in Giappone. Edward C. Kendall, un ricercatore della Mayo Clinic di Rochester (USA), si interessò agli effetti prodotti dall’uso di questi estratti e condusse delle ricerche sulla componente corticale delle ghiandole surrenali.

Isolò da questi tessuti otto composti cristallini, a ciascuno dei quali assegnò una lettera dell’alfabeto. Kendall riuscì a ottenere grandi quantità di ghiandole surrenali per i suoi studi (150 tonnellate in tutto) barattandole con l’adrenalina pura che isolava dalla porzione midollare. Scoprì così che il composto isolato come quinto in ordine di tempo, chiamato con la lettera “E”, possedeva un elevato potere antinfiammatorio. In seguito, questo composto fu elaborato da un altro ricercatore, Lewis H. Sarett, che nel 1944, dopo un complesso processo produttivo, arrivò alla sintesi del prodotto finale, il cortisone.

Ed è così che la farmacologia acquisisce un grande strumento terapeutico. Infatti, nel 1949 fa il giro del mondo la notizia di un “artritico in bicicletta”: che cos’era successo? In seguito a una felice e probabilmente fortuita intuizione, Philip S. Hench usò il cortisone in un paziente affetto da artrite reumatoide, consentendogli di ritrovare la mobilità perduta.